Genetische Diagnostik hämatologischer Neoplasien

Verantwortliche: Dr. med. univ. Stefan Köhrer, PhD Dr. Karin Nebral

Dr. med. univ. Stefan Köhrer, PhD

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stefan.koehrer(a)labdia.at

Dr. Karin Nebral

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karin.nebral(a)labdia.at

Im Rahmen der Minimal Residual Disease (MRD) Diagnostik erfolgt über die Quantifizierung von Leukämie-spezifischen DNA-Sequenzen der Nachweis residueller leukämischer Zellpopulationen im Knochenmark oder Blut von Patient:innen mit akuter Leukämie. Dies ermöglicht es uns einerseits innerhalb klinischer Therapiestudien das Behandlungsansprechen zu beurteilen, welches eine wichtige Säule der Risikostratifizierung darstellt, und andererseits im Therapieverlauf oder nach Therapieende residuelle leukämische Zellpopulationen frühzeitig zu erkennen.

Im Bereich der genetischen Diagnostik hämatologischer Neoplasien befassen wir uns mit der Charakterisierung maligner hämatologischer Erkrankungen, insbesondere von akuten Leukämien, sowohl auf quantitativer als auch struktureller Ebene mittels

Zytogenetik (Chromosomenanalyse)
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
Komparative genomische Hybridisierung (CGH) bzw. Single-Nucleotid-Polymorphism (SNP) Arrays
PCR, Sanger Sequenzierung und Next Generation Sequencing (NGS)

Ziel ist die Erkennung von genetischen Mustern, die für bestimmte Ausprägungen von Leukämien typisch sind. Das Erkennen dieser Muster ermöglicht eine genetische Klassifizierung und hat dadurch auch differentialdiagnostische Bedeutung. Überdies ist der Nachweis der unterschiedlichen genetischen Veränderungen oftmals prognostisch relevant und gewinnt im Rahmen der Diagnostik hämatologischer Neoplasien sowie im Hinblick auf personalisierte Therapien zunehmend an Bedeutung.

Unsere Ergebnisse der MRD-Diagnostik und genetischen Charakterisierung von pädiatrischen Leukämien fließen in laufende nationale und internationale Studien mit ein, um diese in Zukunft gemeinsam weiter entwickeln zu können und federführend bei der Behandlung leukämischer Erkrankungen zu sein.

Diagnostische Schwerpunkte

MRD Diagnostik als wichtiger Bestandteil der Risikostratifizierung bei pädiatrischer ALL sowie als Therapieverlaufskontrolle bei ALL und AML. Dabei erfolgt die Durchführung der MRD-Diagnostik als Teil des EuroMRD Konsortiums (www.EuroMRD.org). Dies beinhaltet die Analyse und Interpretation nach standardisierten internationalen Leitlinien und die jährliche Teilnahme an von der EuroMRD organisierten Ringversuchen.
Analyse von prognostisch und differentialdiagnostisch relevanten genetischen Markern bei hämatologischen Neoplasien (z. B. bei MDS, CLL, akute Leukämien und Plasmazellerkrankungen) im Erwachsenenalter bei Erstdiagnose und im Therapieverlauf.
Umfassende genetische Charakterisierung sowie Nachweis prognostisch wichtiger genetischer Veränderungen und deren Muster bei pädiatrischen Leukämien bei Erstdiagnose und im Therapieverlauf.

Unsere Abteilung ist nationales Referenzlabor für die genetische Diagnostik bei pädiatrischen hämatologischen Erkrankungen, welche im Rahmen der verschiedensten Therapiestudien durchgeführt wird.

Die jährliche Teilnahme an externen Qualitätssicherungsprogrammen (Ringversuchen) des BVDH (www.bvdh.de) und des GenQA (https://genqa.org/), stellt die anhaltend hohe Qualität unserer genetischen und molekulargenetischen Analysen sicher.

Forschungsschwerpunkte

Etablierung neuer Methoden zur Identifizierung Patient:innen-spezifischer MRD Marker sowie Erweiterung des Anwendungsgebiets der MRD Diagnostik auf dem Gebiet der pädiatrischen AML.

In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Dr. Sabine Strehl (https://www.ccri.at/sabine-strehl-group/) arbeiten wir an der Identifizierung neuer und/oder seltener genetischer Veränderungen bei akuten Leukämien im Kindesalter. Infolgedessen versuchen wir deren biologische Charakterisierung und klinische Bedeutung im Rahmen von internationalen BFM und Ponte di Legno Arbeitsgruppen zu erforschen.

Im Rahmen des HORIZON 2020 CLOSER Childhood Leukemia Projektes (Overcoming distance between South America and Europe Regions. https://closerleukemia.eu) arbeiten wir daran, die Diagnostik von pädiatrischen akuten Leukämien zwischen den Ländern Europas und Lateinamerikas zu harmonisieren, mit dem Ziel, die Diagnostik und Prognose kindlicher Leukämien in Lateinamerika zu verbessern.

Publikationen

M Reza Abbasi, Karin Nebral, Sabrina Haslinger, Andrea Inthal, Petra Zeitlhofer, Margit König, Dagmar Schinnerl, Stefan Köhrer, Sabine Strehl, Renate Panzer-Grümayer, Georg Mann, Andishe Attarbaschi, Oskar A Haas. Copy Number Changes and Allele Distribution Patterns of Chromosome 21 in B Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancers (Basel), 2021 Sep 13;13(18):4597.
Kozyra EJ, Gohring G, Hickstein DD, Calvo KR, DiNardo CD, Dworzak M, de Haas V, Stary J, Hasle H, Shimamura A, Fleming MD, Inaba H, Lewis S, Hsu AP, Holland SM, Arnold DE, Mecucci C, Keel SB, Bertuch AA, Tawana K, Barzilai-Birenboim S, Hirabayashi S, Onozawa M, Lei S, Alaiz H, Andrikovics H, Betts D, Beverloo HB, Buechner J, Čermák M, Cervera J, Haus O, Jahnukainen K, Manola K, Nebral K, Pasquali F, Tchinda J, Turkiewicz D, Van Roy N, Zemanova Z, Pastor VB, Strahm B, Nöllke P, Niemeyer CM, Schlegelberger B, Yoshimi A, Wlodarski MW. Association of Unbalanced Translocation der(1;7) with Germline GATA2 Mutations. Blood. 2021 Sep 1:blood.2021012781.
Creasey T, Enshaei A, Nebral K, Schwab C, Watts K, Cuthbert G, Vora A, Moppett J, Harrison CJ, Fielding AK, Haas OA, Moorman AV. Single nucleotide polymorphism array-based signature of low hypodiploidy in acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 2021 Sep;60(9):604-615.
Schinnerl D, Mejstrikova E, Schumich A, Zaliova M, Fortschegger K, Nebral K, Attarbaschi A, Fiser K, Kauer MO, Popitsch N, Haslinger S, Inthal A, Buldini B, Basso G, Bourquin JP, Gaipa G, Brüggemann M, Feuerstein T, Maurer-Granofszky M, Panzer-Grümayer R, Trka J, Mann G, Haas OA, Hrusak O, Dworzak MN, Strehl S. CD371 cell surface expression: a unique feature of DUX4-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2019 Aug;104(8):e352-e355.
Hamadeh L, Enshaei A, Schwab C, Alonso CN, Attarbaschi A, Barbany G, den Boer ML, Boer JM, Braun M, Dalla Pozza L, Elitzur S, Emerenciano M, Fechina L, Felice MS, Fronkova E, Haltrich I, Heyman MM, Horibe K, Imamura T, Jeison M, Kovács G, Kuiper RP, Mlynarski W, Nebral K, Ivanov Öfverholm I, Pastorczak A, Pieters R, Piko H, Pombo-de-Oliveira MS, Rubio P, Strehl S, Stary J, Sutton R, Trka J, Tsaur G, Venn N, Vora A, Yano M, Harrison CJ, Moorman AV; International BFM Study Group. Validation of the United Kingdom copy-number alteration classifier in 3239 children with B-cell precursor ALL. Blood Adv. 2019 Jan 22;3(2):148-157.
Schwab C,* Nebral K,* Chilton L, Leschi C, Waanders E, Boer JM, Zaliova M, Sutton R, Ivanov Ofverholm I, Ohki K,Yamashita Y, Groeneveld-Krentz S, Fronkova E, Bakkus M, Tchinda J, da Conceição Barbosa T, Fazio G, Mlynarski W, Pastorczak A, Cazzaniga G, Pombo-de-Oliveira MS, Trka J, Kirschner-Schwabe R, Imamura T, Barbany G, Stanulla M, Attarbaschi A, Panzer-Grümayer R, Kuiper RP, den Boer ML, Cave H, Moorman AV, Harrison CJ,† and Strehl S,† on behalf of the International Berlin-Frankfurt-Münster (I-BFM) Study Group. Intragenic amplification of PAX5: a novel subgroup in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia? Blood Advances 2017 Aug; 1:1473-1477; *C.S. and K.N. share first authorship. †C.J.H. and S.S. contributed equally to this work.